Roztroušená skleróza: dokážeme zapnout ty správné geny?

Roztroušená skleróza: dokážeme zapnout ty správné geny?

Začíná to nenápadně – nejčastěji jako zvláštní brnění, tuhnutí či ztráta citlivosti končetin. Řada lidí tomu ani nevěnuje pozornost. Jenže právě takto se projevuje velmi zákeřná nemoc, která dokáže obrátit lidský život úplně naruby: roztroušená skleróza. Klíč k jejímu vzniku a dost možná i léčbě, či alespoň zpomalení postupu se přitom skrývá v tzv. epigenetických procesech.

 

Roztroušená skleróza (RS) je onemocnění autoimunitních charakteru, při kterém dochází k degeneraci nervových buněk, a tedy i k narušení výměny informací mezi mozkem a zbytkem těla.

Charakteristickým znakem RS je tzv. demyelinizace. Při tomto procesu dochází k výraznému úbytku myelinu, což je struktura, která obaluje výběžky nervových vláken a umožňuje správné vedení nervových signálů. Pokud je narušena, či dokonce úplně mizí, dochází postupně ke zpomalování vedení nervových vzruchů, až k jeho úplnému znemožnění.

Zároveň nastává i destrukce axonů (dlouhé výběžky nervových buněk) a narušuje se bariéra mezi krevním oběhem a mozkem, což podporuje vznik zánětlivých procesů v mozku.

 

Jak se nemoc projevuje?

Příznaků RS může být celá řada:

  • Velmi typickým počátečním projevem je brnění, slabost a snížená citlivost končetin, která časem přechází v poruchy koordinace. Časté jsou i svalové křeče, třes, potíže s chůzí, poruchy rovnováhy či ztuhlost.
  • Častým příznakem jsou i poruchy zraku, zejména rozmazané či dvojité vidění.
  • Objevují se i kožní projevy, například pálení, svědění či bolest.
  • Nemoc se bohužel dotýká i kognitivních schopností. Časté jsou poruchy paměti, poruchy pozornosti či úsudku.
  • Vyskytují se i sexuální dysfunkce, poruchy trávení, inkontinence a také poruchy nálad – například deprese.
  • V pokročilém stádiu může dojít k ochrnutí či rozvoji demence.

První projevy nejčastěji přicházejí mezi 20. a 40. rokem života a ženy jsou přitom postiženy výrazně častěji než muži.

Pro většinu případů RS (více než 80 %) je přitom typické střídání období remisí, kdy dochází k dočasnému vymizení příznaků, a relapsů, kdy nemoc opět naplno vzplane. Remise přitom mohou trvat i řadu let.

 

Jakou úlohu hraje dědičnost?

Přesný důvod, proč RS vzniká, není zatím plně odhalen. Podle dosavadních poznatků jde však o kombinaci vlivů genetických a epigenetických. Epigenetickými vlivy přitom rozumíme komplex biochemických reakcí, které ovlivňují aktivitu jednotlivých genů v naší DNA (mohou je dokonce zcela vypnout či opět zapnout), a jejichž průběh je silně závislý na našem životním stylu a prostředí. Určitou roli může také hrát nákaza některými viry, například herpes virem či virem Epstein-Barrové (EB virus), který má ovšem rovněž epigenetické účinky.

Na vzniku RS se do určité míry podílí dědičnost. Dokazují to studie na dvojčatech, kdy u těch jednovaječných byla míra shody ve výskytu onemocnění zaznamenána v 30 % případů, zatímco u dvojvaječných pouze v 5 % případů. Hlavní roli zde pravděpodobně hrají HLA geny na chromozomu 6p21.3.

 

V hlavní roli epigenetika

Kromě toho však byly u nemocných zaznamenány i hojné epigenetické změny – zejména jde o rozdílné vzorce v rámci několika stěžejních epigenetických reakcí, tj. v metylaci, acetylaci a citrulinaci genů. Zjištěny byly i rozdílné hladiny několika microRNA, zejména miR-155 a miR-326. Epigenetické faktory se přitom podílejí zejména na procesech související s myelinizací.

Důležitou roli hrají při vzniku RS také zánětlivé procesy. Nemocní mívají zvýšené hladiny tzv. cytokinů, které podporují zánět (zejména jde o interleukiny IL-1, IL-4 a IL-6 a faktor TNFα), a naopak snížené hladiny protizánětlivých cytokinů (např. IL-10).

Epigenetické změny přitom byly v souvislosti s RS zaznamenány jak v mozku pacientů, tak i v jejich krvi. Zvláště změny v krvi jsou přitom velice zajímavé, protože by se mohly stát základem neinvazivní diagnostiky. Zde byly nalezeny rozdíly ve všech základních epigenetických reakcích, zejména pak v metylaci genů a také v oblasti microRNA (malé, nekódující úseky RNA, které mohou zcela zablokovat procesy „čtení“ genů). U nich výzkumy v posledních letech opakovaně prokázaly, že jsou důležitým faktorem při rozvoji neurodegenerativních a autoimunitních nemocí.

Pokud jde o změny v oblasti mozku, tam hraje velice důležitou roli reakce jménem acetylace histonů. Když jsou totiž tzv. oligodendrocyty, tedy buňky, které produkují myelin, v progenitorovém stavu (stav podobný kmenovým buňkám), je v jejich DNA vysoká míra acetylace histonů. Při jejich vývoji, aby mohly správně fungovat, musí dojít k deacetylaci. A právě v mozku pacientů s chronickou RS byla zaznamenána zvýšená míra acetylace histonů.

V oblasti mozku byly ovšem zaznamenány i rozdíly v microRNA (ty bývají dávány do souvislosti s progresem RS) i metylaci genů.

Epigenetické změny přitom byly potvrzeny i v souvislosti s některými konkrétními potížemi, které RS provázejí. Lidé s touto chorobou například velice často trpí poruchami paměti, které jsou způsobeny demyelinizací v oblasti hipokampu, což je část mozku zodpovědná za paměť. Výzkumy přitom potvrdily, že DNA v oblasti hipokampu je nadměrně metylovaná a je zde porušena rovnováha v oblasti příslušných enzymů – konkrétně jde o nadbytek DNA metyltransferázy, která je nutná pro proces metylace, a naopak o deficit enzymů, které se podílejí na procesu opačném, tedy na demetylaci.

 

Sázka na výživu

Do možnosti využití cílených léků fungujících na principu epigenetických reakcí sice odborníci vkládají velké naděje, jejich vývoj je však ještě během na dlouhou trať. Na druhou stranu ale platí, že na průběh epigenetických reakcí v našem těle má zásadní vliv náš životní styl a prostředí, zejména pak výživa, míra pohybové aktivity, stresu, kouření a toxiny ze stravy a životního prostředí. Právě úpravami životního stylu tedy můžeme výrazně ovlivnit jak riziko vzniku RS, tak i průběh choroby. Její symptomy se totiž často liší i v závislosti na ročním období, což naznačuje, že tyto faktory mohou působit jako spouštěč.

Velice důležitým faktorem je přitom zejména výživa. Podle výzkumů lidé, kteří se stravují zdravě, nejen snižují riziko vypuknutí choroby, ale v případě onemocnění trpí méně závažnými příznaky.

A na které konkrétní faktory je vhodné se zaměřit?

Vitamin D

Role tohoto vitaminu je jedním z nejlépe popsaných vlivů podílejících se na vzniku RS.  Jde o vitamin s rozsáhlými epigenetickými účinky, který ovlivňuje aktivitu několika genů podílejících se na autoimunitě. Receptor VDR, který se nachází na buněčném jádře a na nějž se vitamin D v buňkách váže, navíc přímo ovlivňuje aktivitu genů, které se na vzniku RS podílejí.

Kyselina listová

I tento člen rodiny vitaminů B má epigenetické účinky (jde o tzv. donor metylu pro metylační reakce). Zároveň pomáhá regulovat v těle hladinu homocysteinu, což je metabolický produkt, jehož vysoká hladina se mj. podílí na procesech neurodegenerace.

Omezení konzumace sacharidů

Tzv. ketogenní diety, které se vyznačují výrazným omezením konzumace sacharidů, mají prokázaný neuroproektivní efekt – pomáhají chránit nervové buňky před působením volných radikálů a omezují jejich apoptózu (programovanou buněčnou smrt). Přímý vliv omezení konzumace cukrů na RS sice zatím prokázán nebyl, vzhledem k pozitivnímu působení u jiných neurodegenerativních chorob jej však lze předpokládat. Navíc platí, že strava s přebytkem sacharidů podporuje průběh zánětlivých procesů v těle.

Strava bohatá na omega-3

Omega-3 nenasycené mastné kyseliny mají epigenetické účinky a působí protizánětlivě, pravděpodobně z důvodů podpory autofagie makrofágů (makrofágy imunitní buňky účastnící se zánětlivých procesů a autofagie je proces, při němž buňky „požírají“ samy sebe).

Navíc jsou omega-3 i stavební součástí buněčných membrán, přičemž jejich koncentrace je nejvyšší v mozkové tkáni. Výzkumy navíc prokázaly, že dokáží obnovit funkci poškozených oligodendrocytů a podpořit myelinizaci neuronů.

Proto je v rámci prevence i léčby RS důležité konzumovat dostatek jejich přirozených zdrojů, zejména tučnější ryby, ořechy, semena a některé rostlinné oleje (zvláště konopný a lněný).

Konzumace zeleniny s obsahem sulforafanů

Sulforafany jsou organické sloučeniny síry s epigenetickými účinky. Mají protizánětlivé a antioxidační účinky a snižují míru demyelinizace i autoimunitní odpovědi. Jejich bohatým zdrojem je zejména košťálová zelenina, například brokolice, růžičková kapusta, zelí či květák.

Kouření

Kouření je řazeno mezi výrazné rizikové faktory RS, a to zejména pro svůj negativní účinek na míru metylace genů v organismu a na zvýšení oxidativního stresu.

Obezita

Mezi rizikové faktory RS pravděpodobně patří i obezita, a to zejména v období dětství a dospívání.

Střevní mikrobiom

Doposud málo prozkoumaným faktorem, který ale rovněž hraje při vzniku RS roli, je stav střevního mikrobiomu. Vyplatí se proto zaměřit na konzumaci potravin s obsahem probiotik a prebiotik.

Pohyb

Fyzická aktivita je významným epigenetickým činitelem. Pokud to stav nemocného dovoluje, měl by se jí věnovat pravidelně. Vhodné jsou aerobní aktivity spíše mírné intenzity.

 

Doplňky stravy

Velmi pozitivní roli může hrát i užívání doplňků stravy s epigenetickými účinky – většinou jde o extrakty s obsahem živin, které se přirozeně vyskytují v lidském jídelníčku, zde jsou ale v mnohem koncentrovanější formě.

Vitamin D3

Zásadní role vitaminu D při vzniku a vývoji RS byla již mnohokrát popsána. A protože je v našich zeměpisných šířkách deficit tohoto vitaminu velice častý, je vhodné jeho doplňování minimálně v zimním období. Vhodnější je přitom živočišná forma označovaná jako vitaminu D3.

Omega-3

Omega-3 nenasycené mastné kyseliny jsou pro nemocné s RS velice zásadní. Protože jich naše strava ve většině případů neobsahuje dostatek, a navíc obvykle konzumujeme zcela nevhodný poměr omega-3 a omega-6 nenasycených mastných kyselin, což podporuje průběh zánětlivých procesů, je vhodné užívání pomega-3 ve formě doplňků stravy.

EGCG

Epigalokatechin galát má pozitivní účinky při většině autoimunitních onemocnění. Ve studiích na myších byl navíc prokázán pozitivní účinek na oligodendrocyty, tj. buňky produkující myelin.

Kurkumin

Podobně kurkumin, barvivo obsažené v kořeni kurkumy, může být podle studií při RS velmi prospěšné – podobně jako EGCG se ostatně i on s úspěchem používá u řady autoimunitních onemocnění. Má totiž silné protizánětlivé a antioxidační účinky, ovlivňuje produkci regulačních proteinů buněčného cyklu, enzymů, cytokinů a transkripčních faktorů, a navíc má i výrazný neuroprotektivní efekt. Pro lepší vstřebávání je vhodné kurkumin užívat spolu s piperinem.

Zázvor

Kořen zázvorníku lékařského, zvláště pak jeho účinná látka 6-shogaol, má výrazné imunomodulační a protizánětlivé účinky a navíc jde o silný antioxidant. Velice účinná je i jeho kombinace s kurkuminem.

Naopak nevhodné je užívání resveratrolu z červeného vína. Tato látka se sice s úspěchem využívá při některých neurodegenerativních onemocněních, v případě RS však nejen není efektivní, ale může dokonce podpořit průběh demyelinizace.

 

 

Zdroje informací

Oksenberg JR, Baranzini SE, Sawcer S, Hauser SL. The genetics of multiple sclerosis: SNPs to pathways to pathogenesis. Nat Rev Genet. 2008;9:516–26.

Küçükali CİKürtüncü MÇoban AÇebi MTüzün E. Epigenetics of multiple sclerosis: an updated review. Neuromolecular Med. 2015 Jun;17(2):83-96.

Anthony M. ChomykChristina VolskoAjai TripathiSadie A. DeckardBruce D. TrappRobert J. Fox, andRanjan Dutta. DNA methylation in demyelinated multiple sclerosis hippocampus. Sci Rep. 2017; 7: 8696.

Shen S, Sandoval J, Swiss VA, Li J, Dupree J, Franklin RJ, et al. Age-dependent epigenetic control of differentiation inhibitors is critical for remyelination efficiency. Nat Neurosci. 2008 Sep;11(9):1024–34.

Ramagopalan SV, Deluca GC, Degenhardt A, Ebers GC. The genetics of clinical outcome in multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2008

Pauley KM, Cha S, Chan EK. MicroRNA in autoimmunity and autoimmune diseases. J Autoimmun. 2009 May-Jun;32(3–4):189–94.

Shen S, Li J, Casaccia-Bonnefil P. Histone modifications affect timing of oligodendrocyte progenitor differentiation in the developing rat brain. J Cell Biol. 2005 May 23;169(4):577–89.

Marin-Husstege M, Muggironi M, Liu A, Casaccia-Bonnefil P. Histone deacetylase activity is necessary for oligodendrocyte lineage progression. J Neurosci. 2002 Dec 1;22(23):10333–45.

Noorbakhsh F, Ellestad KK, Maingat F, Warren KG, Han MH, Steinman L, et al. Impaired neurosteroid synthesis in multiple sclerosis. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):2703–21.

Huynh JL, Garg P, Thin TH, Yoo S, Dutta R, Trapp BD, et al. Epigenome-wide differences in pathology-free regions of multiple sclerosis-affected brains. Nat Neurosci. 2013 Nov 24;

Munger KL, Levin LI, Hollis BW, Howard NS, Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA. 2006 Dec 20;296(23):2832–8.

Munger KL, Zhang SM, O’Reilly E, Hernan MA, Olek MJ, Willett WC, et al. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology. 2004 Jan 13;62(1):60–5.

Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, Rohowsky-Kochan C, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D(3) ameliorates Th17 autoimmunity via transcriptional modulation of interleukin-17A. Mol Cell Biol. 2011 Sep;31(17):3653–69.

Mattson MP, Shea TB. Folate and homocysteine metabolism in neural plasticity and neurodegenerative disorders. Trends Neurosci. 2003 Mar;26(3):137–46.

Maalouf M, Sullivan PG, Davis L, Kim DY, Rho JM. Ketones inhibit mitochondrial production of reactive oxygen species production following glutamate excitotoxicity by increasing NADH oxidation. Neuroscience. 2007 Mar 2;145(1):256–64.

Kim do Y, Hao J, Liu R, Turner G, Shi FD, Rho JM. Inflammation-mediated memory dysfunction and effects of a ketogenic diet in a murine model of multiple sclerosis. PLoS One. 2012;7(5):e35476.

Hawkes CH. Smoking is a risk factor for multiple sclerosis: a metanalysis. Mult Scler. 2007 Jun;13(5):610–5.

Morrow JD, Frei B, Longmire AW, Gaziano JM, Lynch SM, Shyr Y, et al. Increase in circulating products of lipid peroxidation (F2-isoprostanes) in 21 smokers. Smoking as a cause of oxidative damage. N Engl J Med. 1995 May 4;332(18):1198–203.

Elise SiegertFriedemann PaulMichael Rothe, and Karsten H. Weylandt. The effect of omega-3 fatty acids on central nervous system remyelination in fat1 mice. BMC Neurosci. 2017; 18: 19.

https://www.mdmag.com/medical-news/omega3-fatty-acids-could-dampen-inflammation-in-patients-with-ms

Semnani MMashayekhi FAzarnia MSalehi Z. Effects of green tea epigallocatechin-3-gallate on the proteolipid protein and oligodendrocyte transcription factor 1 messenger RNA gene expression in a mouse model of multiple sclerosis. Folia Neuropathol. 2017;55(3):199-205.

Qureshi MAl-Suhaimi EAWahid FShehzad OShehzad A. Therapeutic potential of curcumin for multiple sclerosis. Neurol Sci. 2018 Feb;39(2):207-214.

Jafarzadeh ANemati M. Therapeutic potentials of ginger for treatment of Multiple sclerosis: A review with emphasis on its immunomodulatory, anti-inflammatory and anti-oxidative properties. J Neuroimmunol. 2018 Nov 15;324:54-75.

https://www.medicalnewstoday.com/articles/266803.php

Li BCui WLiu JLi RLiu QXie XHGe XLZhang JSong XJWang YGuo L. Sulforaphane ameliorates the development of experimental autoimmune encephalomyelitis by antagonizing oxidative stress and Th17-related inflammation in mice. Exp Neurol. 2013 Dec;250:239-49.

Fitzgerald KCTyry TSalter ACofield SSCutter GFox RMarrie RA. Diet quality is associated with disability and symptom severity in multiple sclerosis. Neurology. 2018 Jan 2;90(1):e1-e11.

Paolo Riccio and Rocco Rossano. Nutrition Facts in Multiple Sclerosis. ASN Neuro. 2015 Jan-Feb; 7(1): 1759091414568185.

Hedström AKOlsson TAlfredsson L. High body mass index before age 20 is associated with increased risk for multiple sclerosis in both men and women. Mult Scler. 2012 Sep;18(9):1334-6.

https://www.nationalmssociety.org/Symptoms-Diagnosis

https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS

Zanechat odpověď
Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna. *

Tato stránka používá Akismet k omezení spamu. Podívejte se, jak vaše data z komentářů zpracováváme..