Kloubní onemocnění z pohledu epigenetiky

Kloubní onemocnění z pohledu epigenetiky

Dvě nejčastější kloubní onemocnění, artróza a artritida, mají jedno společné: na jejich vzniku se velkou měrou podílejí geny. Nejde přitom ale ani tak o samotnou přítomnost či nepřítomnost určitých genů v naší DNA, ale především o tzv. epigenetické procesy – tedy o vnější vlivy, které rozhodují, zda jsou příslušné geny zapnuté, nebo vypnuté. Pojďme se tedy společně podívat na epigenetické reakce, které se na vzniku a rozvoji artrózy i artritidy podílejí, a také na možnosti, jak je můžeme ovlivňovat pomocí životního stylu a doplňků stravy.

Artróza
Artróza je jednoznačně nejčastějším kloubním onemocněním, postihuje až pětinu populace. V prvních fázích při ní dochází ke ztrátě pružnosti chrupavky, která pokrývá styčné plochy kostí v kloubu. V chrupavce dále začínají postupně vznikat trhliny a její vrstva se ztenčuje, později dochází ke vzniku kostních výrůstků, objevují se otoky, zánět, zhoršení pohyblivosti a dochází k narušení i dalších tkání v kloubu: kostí, vazů a menisků. Artróza nejčastěji postihuje velké klouby dolních končetin, zejména kolena a kyčle, popřípadě i spoje páteřních obratlů.

Artróza se řadí mezi tzv. multifaktoriální onemocnění, na jejichž vzniku se podílí více různých příčin. V minulosti se její vznik dával za vinu především mechanickým faktorům, tedy přetěžování v rámci pohybových aktivit a obezitě, určitá role pak byla přičítána i vlivům životního prostředí, stárnutí a pohlaví. V posledních letech se však objevilo několik výzkumů, které věnují pozornost také molekulárním dějům uvnitř buněk chrupavky a dávají vznik potíží do souvislosti i s genetikou a epigenetikou (4, 6). V oblasti genetiky souvisí například s polymorfismem genů GDF5 a MCF2L. V oblasti epigenetiky pak riziko vzniku artrózy významně ovlivňují všechny tři základní epigenetické procesy, tedy metylace genů, acetylace histonů a ztišení RNA (1).

Největší roli přitom pravděpodobně hraje proces metylace, který působí na biologii buněk chrupavky, tzv. chondrocytů. Když vědci zkoumali DNA poškozených a nepoškozených oblastí chrupavky osob s mírnou a rozvinutou artrózou, našli právě v oblasti metylace genů více než tisícovku rozdílů (2). Další výzkum pak u nemocných odhalil změny v metylaci více než třetiny genů, které zvyšují náchylnost k artróze (3).

Další důležitou roli hrají tzv. transkripční faktory. Jedná se o speciální bílkoviny, které se účastní procesu přepisu DNA na RNA (jde o první krok procesu, v němž jsou v těle na základě DNA vytvářeny bílkoviny). Právě abnormality v oblasti transkripčních faktorů jsou přitom společným znakem celé řady onemocnění včetně právě artrózy (5). Jako zásadní se přitom ukazuje transkripční faktor označovaný jako NFAT1. Výzkumy provedené na myších totiž ukázaly, že když mají pokusná zvířata NFAT1 narušený, jejich kostra se sice vyvíjí normálně, ale dochází u nich ke změnám, které jsou součástí rozvoje artrózy – jde například o zvýšenou tvorbu zánětlivých látek jménem cytokiny a ztrátu kolagenu typu II, na které pak navazuje vznik formací buněk chrupavky, destrukce povrchu kloubu a další negativní procesy (5, 6).

Součástí složitého epigenetického procesu vzniku artrózy jsou i cytokiny. Jde o malé bílkovinné molekuly, které jsou většinou vytvářené imunitními buňkami. Velmi dobře zdokumentován je jejich vliv v případě vzniku revmatoidní artritidy (11), výrazné odchylky při jejich tvorbě, způsobené odlišnou metylací příslušných genů, však byly zaznamenány i u artrózy, kde zejména v pozdějších fázích nemoci způsobují intenzivní zánětlivé procesy (7). Roli zde pak hrají i zánětlivé interleukiny. Devastující je zejména vliv interleukinu 6 (IL‑6), který snižuje tvorbu kolagenu typu II a tím se podílí i na úbytku a snížení pružnosti kloubní chrupavky, tedy na základním projevu artrózy (26).

Odlišné vzorce metylace genů a acetylace histonů byly u osob trpících artrózou nalezeny i v oblasti genů, podle nichž se tvoří enzymy způsobující degradaci kolagenu (hlavní stavební složky chrupavky) a agrekanu, na který se váže chondroitin sulfát coby látka dodávající chrupavce pružnost (8, 12).

Revmatoidní artritida
Revmatoidní artritida (RA) patří mezi tzv. autoimunitní onemocnění, při nichž imunitní buňky napadají vlastní tělesné tkáně – zde jde konkrétně o napadení synoviální tkáně, tedy kloubní výstelky. Projevuje se zejména vznikem zánětu a otoků, postupně dochází k deformaci a ztrátě funkce řady kloubních struktur. To vše je provázeno silnými bolestmi, které značně ovlivňují život nemocného.

RA postihuje odhadem jedno procento populace. Na rozdíl od artrózy obvykle postihuje nejprve malé klouby (např. u prstů na ruce) a teprve později ty velké.

Přesná příčina RA není zatím plně objasněna. Genetické faktory zde hrají určitou roli, celkem bylo doposud identifikováno třicet míst v lidském genomu, jejichž přítomnost je pro vznik RA rizikovým faktorem (16), přesto ale jejich podíl na vzniku nemoci není nijak zásadní – sledování jednovaječných dvojčat prokázalo shodu v přítomnosti onemocnění pouhých 10 % (některé zdroje uvádějí až 15 %), zbytek vědci přičítají vlivu životního prostředí a epigenetice, přičemž oba tyto faktory se překrývají (9, 16). Řada faktorů životního prostředí a stylu života totiž působí epigeneticky, tj. ovlivňuje aktivitu jednotlivých genů v lidské DNA.

Na vzniku RA se podílí hned několik epigenetických mechanismů. Důležitou roli hraje microRNA, což jsou malé molekuly ribonukleové kyseliny, které nic nekódují, ale účastní se procesu přepisu jednotlivých genů. Dokážou tak potlačit tvorbu určitých proteinů, zejména signálních bílkovin a transkripčních faktorů, a tím na několika úrovních formují imunitní odpověď. Pokud jsou narušeny některé microRNA, zejména pak miR‑146a a miR‑155, vede to k produkci zánětlivých cytokinů, tedy i přispívá k rozvoji onemocnění (10).

Na vzniku RA se dále podílejí i změny metylačních vzorců určitých genů, přičemž je zajímavé, že tyto změny se liší podle kloubů, které jsou nemocí postiženy (15). Obecně například platí, že u nemocných osob byla prokázána snížená metylace určitých genů v kloubních buňkách jménem synoviální fibroblasty (jde například o promotor genu CXCL12) (17). Právě synoviální fibroblasty přitom hrají v procesu vzniku RA zásadní úlohu, protože aktivně přispívají k poškozování kloubu tím, že vylučují zánětlivé cytokiny, chemokiny a enzymy, které napomáhají destrukci řady kloubních tkání. Mnoho z poškozených genů také negativně ovlivňuje celkovou imunitní odpověď organismu. Synoviální fibroblasty jsou navíc velice odolné vůči apoptóze, což je proces programované buněčné smrti, díky němuž poškozené buňky páchají jakousi „buněčnou sebevraždu“ (18, 20).

U osob s RA byla také zjištěna odlišná aktivita genů, podle nichž organismus vytváří enzymy měnící strukturu chromatinu některých imunitních buněk – zejména B‑buněk a T‑buněk. Tyto změny pak ovlivňují tvorbu transkripčního faktoru kappa B (NF‑κB), což má zase za následek změny tvorby zánětlivých cytokinů (zejména TNF‑α a interleukinů) a také zánětlivých enzymů, jako je cyklooxygenáza 2 (COX 2). Výsledkem je vznik zánětlivého procesu (16, 19). Na tvorbě NF‑κB se přitom podílí zejména třetí ze tří základních epigenetických reakcí, acetylace histonů (20).

Další klíčovou látku při vzniku revmatoidní artritidy představují prostaglandiny, zejména prostaglandin E2 (PGE2), které v kloubech spouštějí zánětlivé procesy. PGE2 vzniká v lidském těle z kyseliny arachidonové pomocí enzymu mPGES‑1 (mikrozomální prostaglandin E syntáza).

Revmatoidní artritidu výrazně zhoršuje kouření a důvod je rovněž v epigenetice. Kouření totiž způsobuje rozsáhlé změny v metylaci genů napříč celým genomem člověka (13) a týká se to právě i oblastí, které se podílejí na vzniku RA (14). Kouření rovněž zvyšuje oxidativní stres, zhoršuje stav imunitního systému a podílí se na vzniku zánětlivých změn, které RA provázejí (14).

Užitečné doplňky stravy
Vzhledem k vysokému podílu epigenetických procesů na vzniku artrózy i artritidy může velkou úlevu přinést úprava všech složek životosprávy, které ovlivňují intenzitu epigenetických reakcí. Pozitivně tak působí zejména zdravá strava či pravidelný pohyb, negativně pak třeba kouření či znečištění životního prostředí. Z výživy je důležitý například vysoký příjem antioxidantů, protože na poškozování chrupavky se vysokou měrou podílejí i volné radikály (26). Z druhů pohybu jsou pak nejvhodnější cyklické aerobní aktivity, které mají nejen epigenetický účinek, ale zároveň zlepšují výživu chrupavčité tkáně, která nemá vlastní cévní zásobení (27).

Velice účinnou pomoc pak nabízejí doplňky stravy. Vhodné jsou pochopitelně ty, které dodávají základní stavební kameny kloubní chrupavky (zejména kolagen), zároveň je však vhodné je kombinovat s bylinami a živinami s epigenetickým působením.

Boswellie
Rostlina, známá též pod názvem kadidlovník pilovitý, obsahuje vysoké koncentrace boswellových kyselin, které ovlivňují všechny tři základní biochemické procesy podílející se na vzniku artrózy i artritidy: metylaci genů, acetylaci histonů i ztišení pomocí miRNA (21). Velice efektivně přitom regulují procesy související se vznikem zánětů, ať už je to produkce COX 2, zánětlivých cytokinů a prostaglandinů typu E. To je důležité nejen u artritidy, ale i u pokročilejší artrózy (22–24). Kromě toho přímo působí i proti bolesti (25). V případě artrózy například došlo u osob v pokročilém stadiu choroby k významnému ústupu bolesti a otoků a zvýšení pohyblivosti již po osmi týdnech užívání (22).

Více o boswellii se dočtete zde.

Kurkumin
Účinná látka obsažená v koření kurkuma vyniká svým protizánětlivým působením, které je srovnatelné s nesteroidními antirevmatiky, jako je Aspirin či ibuprofen. Účinně snižuje zejména tvorbu enzymu COX 2 či transkripčního faktoru NF‑κB (28), což je důležité pro snižování míry zánětlivých procesů jak u artrózy, tak i u revmatoidní artritidy. U artrózy pak kurkumin díky antioxidačnímu i epigenetickému působení chrání chondrocyty (tj. buňky chrupavky) a obnovuje tvorbu kolagenu typu II (29).
Kurkumin je ovšem vhodné užívat spolu s piperinem, účinnou látkou černého pepře, která zvyšuje jeho biologickou využitelnost až dvacetinásobně (30).

Více o kurkuminu se dočtete zde.

Rozmarýn
Rozmarýn obsahuje tři nejdůležitější substance s epigenetickým působením: karnosol, kyselinu karnosolovou a kyselinu rozmarýnovou. Zejména první dvě z nich výrazně pozitivně ovlivňují zánětlivé procesy, a to zejména díky omezení tvorby zánětlivých prostaglandinů typu E (32). To je důležité jak při artritidě, tak i při pokročilých stadiích artrózy. Při obou onemocněních také hraje pozitivní roli silné antioxidační působení rozmarýnu, které chrání molekuly kolagenu a další kloubní struktury před poškozením volnými radikály (33).

Více o rozmarýnu se dočtete zde.

Literatura
1. Louise N. Reynard , John Loughlin. Genetics and epigenetics of osteoarthritis. Maturitas, Volume 71, Issue 3, March 2012, Pages 200–204.
2. Florentine C. Moazedi-Fuerst, Manuela Hofner, Gerald Gruber, Andreas Weinhaeusel, Martin H. Stradner, Hannes Angerer, Daniela Peischler, Birgit Lohberger, Mathias Glehr, Andreas Leithner, Markus Sonntagbauer, Winfried B. Graninger. Epigenetic differences in human cartilage between mild and severe OA. Journal of Orthopaedic Reshearch. 12 September 2014. DOI: 10.1002/jor.22722
3. Matlock A. Jeffries, Madison Donica, Lyle W. Baker, Michael E. Stevenson, Anand C. Annan, Mary Beth Humphrey, Judith A. James, Amr H. Sawalha. Genome-Wide DNA Methylation Study Identifies Significant Epigenomic Changes in Osteoarthritic Cartilage. Arthritis & Rheumatology. 26 September 2014. DOI: 10.1002/art.38762
4. Antonio Miranda-Duarte. Epigenetic Mechanisms in Osteoarthritis. Intech. http://www.intechopen.com/books/osteoarthritis-progress-in-basic-research-and-treatment/epigenetic-mechanisms-in-osteoarthritis. July 1, 2015.
5. Mingcai Zhang and Jinxi Wang. Epigenetics and Osteoarthritis. Genes Dis. 2015 Mar; 2(1): 69–75.
6. Wang J, Gardner BM, Lu Q, et al. Transcription factor nfat1 deficiency causes osteoarthritis through dysfunction of adult articular chondrocytes. J Pathol. 2009;219(2):163–172.
7. Hashimoto K, Otero M, Imagawa K, et al. Regulated transcription of human matrix metalloproteinase 13 (mmp13) and interleukin-1beta (il1b) genes in chondrocytes depends on methylation of specific proximal promoter cpg sites. J Biol Chem. 2013;288(14):10061–10072.
8. Huang K, Wu LD. Aggrecanase and aggrecan degradation in osteoarthritis: A review. J Int Med Res.2008;36(6):1149–1160.
9. Klareskog L, Padyukov L, Alfredsson L: Smoking as a trigger for inflammatory rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol. 2007, 19: 49-54. 10.1097/BOR.0b013e32801127c8.
10. Xiaobing Luo, Koustubh Ranade, Ronel Talker, Bahija Jallal, Nan Shen and Yihong Yao. microRNA-mediated regulation of innate immune response in rheumatic diseases. Arthritis Research & Therapy, 201315:210. 9 April 2013.
11. Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol.1996;14:397–440.
12. Burrage PS, Mix KS, Brinckerhoff CE. Matrix metalloproteinases: Role in arthritis. Front Biosci.2006;11:529–543.
13. Zeilinger S., Kühnel B., Klopp N., Baurecht H., Kleinschmidt A., Gieger C., Weidinger S., Lattka E., Adamski J., Peters A., et al. Tobacco smoking leads to extensive genome-wide changes in DNA methylation. PLoS One. 2013;8:e63812. doi: 10.1371/journal.pone.0063812.
14. Kathleen ChangSo Min YangSeong Heon KimKyoung Hee HanSe Jin Park, and Jae Il Shin. Smoking and Rheumatoid Arthritis. Int J Mol Sci. 2014 Dec; 15(12): 22279–22295.
15. LaFee, S. Disjointed: Cell Differences May Explain Why Rheumatoid Arthritis Varies By Location. UC San Diego Health. 10 June 2016. Web.
16. Tibor T Glant,  Katalin Mikecz and  Tibor A Rauc. Epigenetics in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. BMC Medicine 3 February 2014. http://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/1741-7015-12-35.
17. Karouzakis E, Rengel Y, Jungel A, Kolling C, Gay RE, Michel BA, Tak PP, Gay S, Neidhart M, Ospelt C: DNA methylation regulates the expression of CXCL12 in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. Genes Immun. 2011, 12: 643-652. 10.1038/gene.2011.45.
18. Nakano K, Whitaker JW, Boyle DL, Wang W, Firestein GS: DNA methylome signature in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013, 72: 110-117. 10.1136/annrheumdis-2012-201526.
19. Wolter S, Doerrie A, Weber A, Schneider H, Hoffmann E, von der OJ, Bakiri L, Wagner EF, Resch K, Kracht M: c-Jun controls histone modifications, NF-kappaB recruitment, and RNA polymerase II function to activate the ccl2 gene. Mol Cell Biol. 2008, 28: 4407-4423. 10.1128/MCB.00535-07.
20. Kerstin Klein, Caroline Ospelt, and Steffen Gay. Epigenetic contributions in the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2012; 14(6): 227
21. Im GIChoi YJ. Epigenetics in osteoarthritis and its implication for future therapeutics. Expert Opin Biol Ther. 2013 May;13(5):713-21.
22. Kimmatkar N, Thawani V, Hingorani L, Khiyani R. Efficacy and tolerability of Boswellia serrata extract in treatment of osteoarthritis of knee–a randomized double blind placebo controlled trial. Phytomedicine. 2003 Jan;10(1):3-7.
23. Chevrier MR, Ryan AE, Lee DY, Zhongze M, Wu-Yan Z, Via CS. Boswellia carterii extract inhibits TH1 cytokines and promotes TH2 cytokines in vitro. Clin Diagn Lab Immunol. 2005 May;12(5):575-80.
24. Fan AY, Lao L, Zhang RX, et al. Effects of an acetone extract of Boswellia carterii Birdw. (Burseraceae) gum resin on adjuvant-induced arthritis in lewis rats. J Ethnopharmacol. 2005 Oct 3;101(1-3):104-9.
25. Abdel-Tawab M, Werz O, Schubert-Zsilavecz M. Boswellia serrata: an overall assessment of in vitro, preclinical, pharmacokinetic and clinical data. Clin Pharmacokinet. 2011 Jun;50(6):349-69.
26. Ashok Kumar Grover,  Sue E. Samson. Benefits of antioxidant supplements for knee osteoarthritis: rationale and reality. Nutrition Journa l201615:1
27. Messier SP, Loeser RF, Miller GD, Morgan TM, Rejeski WJ, Sevick MA, et al. Exercise and dietary weight loss in overweight and obese older adults with knee osteoarthritis: the Arthritis, Diet, and Activity Promotion Trial. Arthritis Rheum. 2004;50:1501–10.
28. Kertia N, Asdie AH, Rochmah W, Marsetyawan. Ability of curcuminoid compared to diclofenac sodium in reducing the secretion of cycloxygenase-2 enzyme by synovial fluid’s monocytes of patients with osteoarthritis. Acta Med Indones. 2012;44:105–13.
29. Shen CL, Smith BJ, Lo DF, Chyu MC, Dunn DM, Chen CH, et al. Dietary polyphenols and mechanisms of osteoarthritis. J Nutr Biochem. 2012;23:1367–77.
30. Panahi Y, Rahimnia AR, Sharafi M, Alishiri G, Saburi A, Sahebkar A. Curcuminoid treatment for knee osteoarthritis: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Phytother Res. 2014;28:1625–31.
31. Christiansen BA, Bhatti S, Goudarzi R, Emami S. Management of Osteoarthritis with Avocado/Soybean Unsaponifiables. Cartilage. 2015;6:30–44.
32. Julia Bauer, Susanne Kuehnl, Judith M. Rollinger, Olga Scherer, Hinnak Northoff, Hermann Stuppner, Oliver Werz, and Andreas Koeberle. Carnosol and carnosic acids from Salvia officinalis inhibit microsomal prostaglandin E2 synthase-1. JPET Fast Forward. Published on April 16, 2012 as DOI: 10.1124/jpet.112.193847
33. P Merry, P G Winyard, C J Morris, M Grootveld, and D R Blake. Oxygen free radicals, inflammation, and synovitis: and synovitis: the current status. Ann Rheum Dis. 1989 Oct; 48(10): 864–870.

Zanechat odpověď
Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna. *